糖尿病皮膚損傷由自發(fā)性或外源性創(chuàng)面引起，其中糖尿病足的皮膚損傷發(fā)生率較高，其難愈性以及帶來的截趾(肢)風險，至今仍是臨床面臨的重大難題，需從糖尿病創(chuàng)面的發(fā)病機制來探尋較為有效的治療方法。

　　在病程較長的糖尿病皮膚創(chuàng)面中存在高糖和晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)的蓄積，可引起皮膚微環(huán)境的改變即“微環(huán)境污染”，進而引起細胞、基質(zhì)、組織等改變，包括諸多細胞因子失衡引發(fā)的一系列皮膚“隱性損害”等。

　　另外傳統(tǒng)觀點認為，糖尿病創(chuàng)面形成和難愈是由血管、神經(jīng)因素造成，然而此觀點不能完全解釋創(chuàng)面進展中的各種現(xiàn)象，針對它們的治療策略也未能解決創(chuàng)面難愈問題。

　　因此，需高度重視皮膚組織的“隱性損害”問題并結(jié)合血管與神經(jīng)的多方面細胞及分子生物學異常研究，尋找糖尿病創(chuàng)面難愈的機制。

　　高糖及AGE與“隱性損害”

　　糖尿病以高血糖為主要臨床判定標準，例如糖尿病大鼠皮膚中存在長期的高糖蓄積，且與血糖水平密切相關(guān)。在高糖環(huán)境下。糖的醛基與蛋白質(zhì)的氨基或脂質(zhì)、核酸等大分子物質(zhì)自發(fā)產(chǎn)生非酶糖基化反應(又稱Maillard反應)，最終形成不可逆轉(zhuǎn)化的AGE，且其隨著病程進展不斷蓄積。越來越多的證據(jù)表明，AGE對糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展以及機體老化均起著重要作用，可通過直接作用和受體途徑引起組織、細胞功能的紊亂“。

　　體外實驗顯示，分別采用高糖、AGE-人血清白蛋白干預，可使KC、內(nèi)皮細胞和Fb活力下降，凋亡細胞比例增加，細胞貼壁能力減弱，并呈時效和量效關(guān)系;其中AGE的損害作用大于高糖，內(nèi)皮細胞的耐受性低于Fb。在糖尿病大鼠實驗中隨著病程進展，皮膚組織中的糖含量和AGE含量不斷增加，同時可見表皮層及真皮層厚度變薄，表皮細胞增殖受抑，I、Ⅲ型膠原比例失調(diào)?；|(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)水平以及MMP-2/MMP-2組織抑制劑(TIMP-2)比值明顯高于正常大鼠，炎性細胞局灶浸潤等。由此可見，高糖環(huán)境、AGE的蓄積與糖尿病皮膚組織的”隱性損害“密不可分。

　　糖尿病皮膚組織損害

　　皮膚組織學改變與正常大鼠比較，糖尿病大鼠表皮層厚度明顯變薄，層次欠清晰，部分細胞缺乏復層排列，棘細胞數(shù)量減少。隨著病程延長，糖尿病大鼠表皮細胞層數(shù)減少至1-2層，棘細胞層、顆粒層明顯缺失，細胞形態(tài)不一致，皮膚厚薄不均。糖尿病大鼠真皮層膠原纖細，排列紊亂，Ⅲ型膠原分泌增加，I、Ⅲ型膠原交織排列，部分膠原出現(xiàn)變性、斷裂，膠原變性區(qū)域可見慢性炎性細胞局灶浸潤。

　　糖尿病微血管改變

　　微血管障礙、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚是糖尿病微血管病變的典型變化，其大致程序為：微循環(huán)功能性改變一內(nèi)皮損傷一基底膜增厚一血黏度增高一紅細胞聚集一血小板黏附和聚集一微血栓形成和(或)微血管閉塞。對于糖尿病微血管病變現(xiàn)存在多種學說，如多元醇通路學說、非酶糖基化學說、蛋白激酶c系統(tǒng)學說、氧化應激學說及己糖胺通路學說等。該病變的發(fā)展受多種因素影響，發(fā)病機制尚未完全闡明。微血管在糖尿病創(chuàng)面未形成之前發(fā)生的病變，以及在創(chuàng)面愈合過程中出現(xiàn)的血管形成困難和微循環(huán)障礙，均可能是糖尿病創(chuàng)面形成和難愈的重要原因。

　　糖尿病神經(jīng)改變

　　糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見、最復雜的慢性并發(fā)癥之一，引起糖尿病患者病死率和致殘率升高。在非外傷性截肢的原因中，50%--75%由神經(jīng)病變型糖尿病足造成。該病變的病理改變主要為神經(jīng)遠端變性、神經(jīng)纖維喪失、階段性脫髓鞘和髓鞘再生，發(fā)病機制尚不完全清楚，目前大量研究認為主要病因是長期嚴重的高血糖導致的代謝障礙、微循環(huán)異常和自身免疫紊亂。陳賓等的研究證實，高糖和AGE蓄積是導致糖尿病皮膚神經(jīng)病變的重要原因，使糖尿病皮膚具有不同于正常皮膚的創(chuàng)傷起點，可持續(xù)影響創(chuàng)面愈合進程并最終導致創(chuàng)面難愈。

　　糖尿病創(chuàng)面的難愈性可認為是在糖尿病皮膚、血管及神經(jīng)等”隱性損害“基礎(chǔ)上引發(fā)的一系列修復失調(diào)與損害共存的局面，以及兩方面相互制衡、相互影響的惡性循環(huán)。要解決糖尿病創(chuàng)面難愈問題，控制血糖無疑仍是預防和治療的首要任務。糖尿病皮膚組織損傷和血管、神經(jīng)病變之間是否存在先后順序，或者相互制約關(guān)系，目前有關(guān)研究還較為罕見，仍需我們繼續(xù)探索。